当核糖体到达编码序列的末端并且终止密码子进入A位点时，翻译进入终止（termination）阶段。此阶段主要包括新生肽链的释放与核糖体的解离等过程。
在大多数生物中，64个密码子中的三个（UAA，UAG和UGA）用作翻译终止信号，称为终止密码子（termination codon），也叫无义密码子（nonsense codon）。与有义密码子不同，终止密码子的识别不依赖于tRNA，而是通过I类释放因子进行的。
参与翻译起始的蛋白因子称为起始因子，参与延伸的叫延伸因子（eIF5A除外）。而参与翻译终止的因子换了个名字，叫做释放因子（release factor，RF）。这是因为它们参与新生肽链的释放过程。
释放因子分为两类，I类因子负责终止密码子识别和肽基tRNA水解。II类因子具有GTP酶活性，可以辅助I类因子进入PTC（肽基转移酶中心）。
I类释放因子的作用机制。RNA. 2011 Aug; 17(8): 1409–1421.
原核生物的I类释放因子是RF1和RF2，前者识别UAA和UAG，后者识别UAA和UGA。真核生物和古细菌都只有一个I类因子，真核的叫做eRF1，古细菌的叫aRF1。eRF1和aRF1彼此同源，但是与细菌的几乎没有序列同源性。
虽然没有明显的进化关系，但I类释放因子的外形均类似tRNA。原核的I类因子由4个结构域组成。其中结构域2含有三肽序列（RF1中是PVT，RF2中是SPF），称为三肽反密码子（TA）基序，可通过类似密码子-反密码子的相互作用来识别终止密码子。
RF1和RF2与终止密码子的相互作用。RNA. 2011 Aug; 17(8): 1409–1421.
结构域3类似于tRNA受体茎，可进入到PTC中以促进肽链释放。该结构域包含一个Gly-Gly-Gln（GGQ）基序，对于促进肽基tRNA水解至关重要。这些三肽基序是I类释放因子中趋同进化的一个例子，是高度保守的。
在作用过程中，I类RF经历了从封闭（closed）到开放（open）的构象变化。这个变化过程主要是域1和3的变化，2和4构成稳定的结构核心，变化很小。
RF2的封闭与开放构象。Protein Sci. 2017 Jul; 26(7): 1352–1362.
原核生物的II类因子是RF3，真核是eRF3。II类因子起着类似于EF-Tu的作用，先形成三元复合物eRF1：eRF3：GTP，然后与核糖体结合，触发GTP水解，最终导致eRF1的结构域3进入PTC，催化肽链的水解和释放。
有一点与EF-Tu不同，RF3在终止中的GTPase活性不参与校对机制。终止的准确性完全依靠I类RF识别终止密码子的能力（Protein Sci. 2017）。
肽链释放后，80S核糖体仍与mRNA、脱酰基的tRNA以及I类释放因子eRF1结合。此时必须解离核糖体亚基，释放出mRNA和脱酰的tRNA，以便进行下一轮翻译。
原核与真核生物核糖体的再循环（recycling）完全不同。原核需要特殊的核糖体循环因子（ribosome recycling factor，RRF），该因子与EF-G共同作用，可在终止因子释放后促进亚基解离。
原核与真核生物再循环机制的比较。Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2017 Mar 19; 372(1716): 20160183
在真核生物中，则需要eRF1与ABC-ATP酶家族的Rli1 / ABCE1共同作用，促进核糖体亚基的解离。ABCE1是一种非常保守的蛋白，利用NTP水解的能量推动构象转变，以促进核糖体亚基解聚。
此时mRNA和脱酰基的tRNA仍然与小亚基结合，需要通过起始因子eIF1，eIF1A和eIF3或eIF2D等促进其解离，以进入下一轮翻译循环。ABCE1也是一种抗结合因子，可以阻止核糖体的大小亚基重新结合。它可能与eIF3相互作用，参与翻译起始过程。
核糖体再循环是正常翻译过程中一个不可缺少的环节，但在某些情况下，会发生不完整的再循环，比如翻译重启（reinitiation，REI）。REI在含有短上游ORF（uORF）的基因翻译时比较常见，例如酵母GCN4基因的翻译。
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